氢气生物医学研究现状

2019-12-05 09:26:22

  本文就目前氢生物学的主要现状进行了分析,提出效应明确,机制不清的主要问题,并对这一问题进行了相对深入地分析,在此基础上,提出了这一领域研究应该采取的思路和路线。

  氢气选择性抗氧化作用和对脑缺血再灌注损伤具有治疗作用的效应2007年被日本学者发现以来,迅速引起国际医学领域的广泛关注,目前国际上这一领域的论文和综述数量已经超过400篇,其中数十种疾病获得了初步的临床验证。对人类疾病的治疗效果仍需要大规模随机安慰剂双盲对照的临床证据,考虑到氢气具有十分大的剂量安全性,但这一治疗性气体有可能改变目前国际面临的医学困境,部分解决目前许多疾病缺乏可靠治疗方法的难题。除临床研究以外,关于氢气生物学效应机制的研究也是十分重要,不仅对我们理解氢气研究的深度,而且对指导将来的研究方向,寻找更有效的疾病治疗类型,推广氢气应用的范围都具有重要价值。本文作者长期从事气体医学效应研究,也是这一领域发表论文数量最多的科研小组。我们从氢气目前存在的分子机制不明确这个角度,提出一些可能的研究模式和方向,供这一领域的学者参考。

  一、氢气是否具有生理性作用?

  目前大部分研究都是针对氢气对疾病的治疗效果研究,本质上讲这些研究都属于药理学或治疗学研究范畴。但作为一种存在于身体内的气体,这种气体的生理作用也值得探讨。

  既然氢气对许多疾病具有治疗作用,但是否具有生理性作用也需要明确。所谓生理性作用,就是对正常人会不会产生影响。如果不会产生生理性影响,那么氢气治疗疾病的作用只能出现在疾病或损伤的异常情况下,这从逻辑上并不十分合理。换句话说,氢气或者具有生理性作用。如果氢气具有生理性作用,意味着剂量很大时有可能会出现不良效果或副作用,只要生理效应超过一定限度,几乎一定会产生不利的效应,这是生物学的普遍规律。因此,这一领域需要回答的一个重要问题就是氢气是否是一种生理性调节物质,根据研究的深度,在明确氢气效应分子过程的基础上,可以确定氢气是一种新型的气体信号分子。

  二、治疗或作用机制不十分清楚

  目前,我们仍以氢气具有选择性抗氧化为最重要依据,在这个基础上,进一步延伸氢气具有抗炎症和抗细胞死亡的作用,由于炎症损伤重要的方式是氧化损伤,所以抗氧化也能在一定程度上解释成抗炎症的一种类型。氧化损伤也是许多细胞死亡的重要启动因素,甚至是一些细胞死亡的关键执行这,因此氢气抗氧化也是其对抗细胞死亡或凋亡一种体现。

  关于抗氧化,许多研究不仅考虑到直接抗氧化效应,而且从抗氧化酶角度来分析,有许多研究证实氢气可以提高机体和细胞的抗氧化能力。体外物质的抗氧化效应和内源性抗氧化系统存在非常明显的区别,一般来讲,具有直接抗氧化的物质,并不应该具有促进身体本身抗氧化酶的作用,补充外源性抗氧化物质反而可能会抑制内源性抗氧化系统。恰好相反,许多氧化应激因素是启动体内抗氧化的重要诱导因素。这方面已经有非常多的研究证据,机制也十分清楚,当身体内活性氧增加时,可以激活一种非常重要的转录因子Nrf2.Nrf2是身体内负责抗氧化的总司令,许多抗氧化酶例如SOD和合成抗氧化蛋白(GSH)的酶几乎都是受这个分子调节的。一旦这个分子和系统被激活,我们身体抗氧化和解毒的能力就会增强。一般情况下,这个系统是在细胞和身体受到氧化相关伤害的时候启动,这类似于国家受到敌人破坏或侵犯,国家调动军队抵抗。这里的敌人就是氧化因素,军队就是Nrf2控制的抗氧化系统。动员身体抗氧化的主要因素来自于氧化应激,而外源性抗氧化物质如果降低了身体的氧化应激程度,则可以抑制这个系统,这符合负反馈调节的机制。而增加身体的氧化应激水平也可以激活这个系统,例如运动锻炼和服用一些药物。从这个角度分析,氢气如果能动员身体内的抗氧化系统,或者说促进Nrf2的激活,这就类似于一种外源性氧化剂的身份,而不是抗氧化作用。

  当然从选择性抗氧化角度也可以解释这个疑惑,因为选择性抗氧化只针对没有信号作用的有毒活性氧,而对具有信号效应的活性氧没有作用,启动抗氧化系统的正是这些具有信号作用的活性氧。而在损伤情况下,各种类型的活性氧,包括具有信号作用和具有毒性作用,都明显增加,氢的作用是保留了具有诱导效应的活性氧,中和了具有伤害作用的活性氧。由于具有伤害作用的活性氧被氢气中和,这可以维持细胞的正常功能,例如可以避免许多抗氧化酶和基因被毒性自由基的破坏,这会更有利于具有信号作用的活性氧发挥更好的效应。

  但是这种状况存在的前提是氢的选择性抗氧化效应确实存在。但不幸的是,选择性抗氧化目前的最直接证据只来自于溶液,也没有太多实验室重复验证。而在体只有从效应分子改变的间接证据。因此,关于选择性抗氧化仍是需要进一步明确的问题,特别需要寻找在体的直接证据。

  关于抗炎症的问题,虽然氧化损伤是许多验证损伤的实质。但研究发现氢对各类炎症因子具有调节作用,这里就出现一个问题,是氢对抗了氧化损伤效应,还是氢抑制了炎症反应调节。这是完全不同的问题。例如一种可以直接阻断TNFa的药物目前用于各类炎症性疾病,效果也不错,有十分明确的作用方式,是通过阻断TNFa发挥作用。但氢气是如何发挥抗炎症作用的,并没有明确的方式和分子目标。所以,从对抗炎症角度也不能完全清楚解释氢气生物学效应。

  细胞凋亡和坏死,这个效应更加靠后,因为细胞死亡往往是各种极端不利因素的集中效应,虽然细胞死亡本身存在比较详细的分子过程。但氢从哪个角度产生效应,目前仍只能从抗氧化角度来探讨这个问题。

  总之,选择性抗氧化仍是目前最有说服力的解释。但没有很好地证据支持,特别是缺乏明确的体内证据。

  三、氢气的效应机制研究设想

  氢气的效应客观存在,机制不十分清楚,这是目前研究的最客观描述。那么如何研究,在大方向上是清楚的,就是要力争弄清楚氢作用的分子机制,但具体如何进行研究则是比较具有挑战性的问题。

  明确氢气具有非抗氧化间接效应十分重要。

  因为氢气在体内存在的时间十分短暂,例如一定停止补充,人体内在30分钟内就可以通过呼吸系统完全释放出来,而许多治疗结果显然存在持续性或长期性效应。短时间接触,长时间效应,这表明氢气的作用具有间接性而不是直接性的。氢气抗氧化往往被默认为直接效应,这导致许多治疗效应无法用抗氧化来解释。机体内氧化损伤理论上会持续发生,氢的短时间作用如何克服这种长期的损伤,显然就是一个疑问。假如氢是通过间接效应产生,那么是什么分子作为氢气在身体内产生作用的代理就十分重要。从现在的研究看,如Nrf2、饥饿素、FGF21和HO-1等 逐渐被人发现,但这些分子是否可以在生理状况下被氢气启动,如果不能,那么仍有可能这些分子本身是被损伤因素诱导,这只是氢气效应的伴随现象,而不是效应分子。解答这个问题比较理想方法是使用药物阻断和基因敲除这些分子,观察是否效应仍存在。如果效应消失,那么可以确定这些分子确实属于氢发挥作用的体内效应分子。其次要回答,氢的效应分子是一种,几种还是多种。这个问题更难以解决,虽然采用组学方法有利于寻找兴趣分子,例如有人发现许多氧化还原酶有可能参与氢的效应。但仍必须对每个具体分子进行确认。这也是组学研究方法本身要求的。

  采用预适应的研究模式能确定氢气的生理性和间接效应。

  证明氢气具有间接效应,也可以采用预适应的研究模式,预适应常规的研究是观察一种损伤因素动员身体保护效应的研究方法和手段。这种研究模式非常有利于确定预适应处理因素的生物效应,因为可以在确定保护效应后采用不损伤的模式,单纯观察预适应处理对机体的影响效果。

  如果氢气是通过其他分子发挥作用,那么我们可以预先用氢气对动物和细胞进行处理,然后再进行损伤,只要确定这种效应存在,就可以首先明确,氢的效应能通过机体本身的效应反应间接产生。这也可以从一个角度推翻选择性抗氧化的说法,至少可以提出氢气效应的多样性,明确氢气的效应本质上属于一种调节分子,而不仅是对抗有毒自由基的直接作用。如果能证明存在这种效应,那么我们只需要对正常机体进行细节分析,例如采用组学等研究手段寻找兴趣分子。在这个基础上,将这些兴趣分子阻断或激活,看是否能完全或部分取消氢气的效应。如果这个思路可行,那么氢气作为一种生物信号分子也就有了更充分的说服力。

  用生物信息学手段从进化角度寻找氢气的可能效应分子。

  氢气是一种生物活性分子有其必然性,首先许多细菌、低等动物和大部分植物都能产生氢气,细菌产生氢气的酶是当前生物氢能源领域研究的热点,对氢产生的分子细节十分清楚,这些能产生氢气的酶在进化过程仍会存在大量后代分子,例如在高等生命细胞线粒体内的氧化磷酸化过程的复合物中就存在这样的分子,一些生物信息学研究已经有比较明确的结论。但是现在这些酶已经不具有产生氢的能力。但这些分子很可能残留能识别氢分子的位点,这些位点遇到氢气仍会产生一些效应,这可能就是氢气发挥作用的模式之一。因为能量代谢在细胞功能上的重要地位,一切影响能量代谢的调节都会产生非常大的效应。

  从氢气对氢键的影响来分析氢气生物学效应的广泛性。

  氢气作为一种气体分子,和其他生物大分子的作用也不能排除水分子的参与。一些研究发现,氢能够显著影响水分子的结构。水分子在许多情况下并不是单兵作战,在生物体系内,氢键的重要性和普遍性是决定生命进化的基础和前提,也是各种生物功能发挥的平台和基础。既然氢能影响到水分子的氢键,对其他类型的生物分子氢键也可能会产生影响,如果是这样,这种效应可能就是巨大和显著的。但是如何将这种效应和宏观效应结合起来,把通路弄清楚,则十分具有挑战性。

  总之,目标明确,前景光明,任务艰巨,这应该是我们对氢生物学领域的总体认识,相信我们在这个领域的艰苦付出能给人类健康事业作出决定性贡献,让我们一起为之而奋斗。


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